Efectos Alostéricos en Tándem del Reactante y el Producto que Promueven Ciclos de Deacetilación en Sir2

Las modificaciones post-traduccionales juegan roles importantes en la regulación de la función proteica, siendo la acetilación N^ε una modificación reversible clave que afecta procesos como la transcripción, el metabolismo y las respuestas al estrés. Las sirtuinas, particularmente SIRT1 y su ortólogo, Sir2, son deacetilasas dependientes de NAD+ que actúan sobre proteínas tanto histónicas como no histónicas, como el supresor tumoral p53. La acetilación de p53 en K382 influye en su degradación y actividad transcripcional. A pesar de los estudios estructurales del complejo Sir2/p53, el papel del bucle de unión de cofactores conservado (CBL) en la regulación de la unión de NAD+ y la deacetilación sigue siendo incierto. Utilizando simulaciones de dinámica molecular (DM) convencionales y simulaciones de selección en cascada paralela DM (PaCS-DM), exploramos los cambios conformacionales en el CBL de Sir2 en respuesta a la acetilación de p53. Identificamos estados abiertos y cerrados del bolsillo de unión de NAD+, que son causados por un cambio conformacional del CBL, sugiriendo que el mecanismo involucra la apertura del bolsillo de unión de NAD+ inducida por la acetilación. Al combinar estas simulaciones con el análisis de transferencia de entropía, mapeamos rutas alostéricas que destacan el papel del CBL en la deacetilación de p53. Nuestros hallazgos ofrecen información sobre los roles más amplios de Sir2 en el envejecimiento, el metabolismo y diversas enfermedades, incluido el cáncer.