CF10 mostró una actividad mejorada en relación con el 5-FU en un modelo de CRLM en ratones bajo condiciones de folato fisiológico.

Antecedentes/Objetivo: Al menos el 25% de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) desarrollan metástasis hepáticas (CRLM) y los regímenes quimioterapéuticos basados en el fármacos fluoropirimidina (FP) 5-fluorouracilo (5-FU) proporcionan una ventaja en la supervivencia, pero la supervivencia a largo plazo es poco común. El principal objetivo molecular de los fármacos FP es la timidilato sintasa (TS). Métodos: Se confirmó un mecanismo citotóxico de doble objetivo TS/Top1 para CF10/LV mediante la detección de complejos ternarios de TS por Western blot y mediante la detección de complejos de clevaje de Top1 por inmunofluorescencia. CF10/LV activó la vía ATR/Chk1, consistente con un aumento del estrés replicativo e indujo apoptosis. Los estudios in vivo mostraron que CF10 y CF10/LV erradicaron la metástasis hepática en un modelo de CRLM sin cicatrices ni pérdida de peso, mostrando ventajas terapéuticas en comparación con los FP tradicionales. Resultados: Demostramos que un polímero FP a nanopartícula, CF10, mostró una potencia mayor de lo esperado según el contenido de FP, en parte a través de la conversión más directa al metabolito inhibidor de TS, FdUMP. En este estudio, probamos CF10 en busca de ventajas de potencia en relación con 5-FU y trifluorotimidina (TFT, el componente FP de TAS-102) y confirmamos una ventaja general de potencia para CF10 en líneas celulares de CCR en la pantalla PRISM del Broad Institute. Demostramos que esta ventaja de potencia se conserva en células de CCR cultivadas con niveles de folato similares a los humanos y se mejora con el co-tratamiento con LV en una extensión similar a la de 5-FU. Nuestros resultados confirman que el desarrollo de CF10 avanza como una combinación de CF10/LV. Mecanísticamente, la citotoxicidad de CF10 se correlaciona estrechamente con venenos de la topoisomerasa 1 del ADN (Top1) en la pantalla PRISM en relación con 5-FU y TFT. Conclusiones: Nuestros datos preclínicos apoyan un ensayo clínico de fase temprana para CF10 en el tratamiento del CCR metastático hepático.