Arquitectura del complejo UBR4, una ligasa E4 gigante central en el control de calidad de proteínas eucariotas

Las células eucariotas han evolucionado mecanismos de control de calidad sofisticados para eliminar proteínas propensas a agregarse que comprometen la salud celular. Central en esta defensa está el sistema ubiquitina-proteasoma, donde UBR4 actúa como una ligasa E4 de ubiquitina esencial, amplificando las marcas de degradación en proteínas defectuosas. El análisis de microcopía electrónica de crio–electrón de UBR4 en complejo con sus cofactores KCMF1 y CALM1 revela una estructura masiva de anillo de 1.3 megadalton, con una arena central de unión de sustrato y unidades catalíticas flexible. Nuestra estructura muestra cómo UBR4 se une al sustrato y extiende cadenas de ubiquitina específicas de lisina-48. La dirección eficiente del sustrato depende tanto de la preubiquitinación como de degradones N específicos, con KCMF1 actuando como un filtro clave de sustratos. La arquitectura del megacomplejo E4 está conservada en los eucariotas, pero las adaptaciones específicas de especies permiten que UBR4 realice su función de control de calidad perfectamente ajustada en diversos entornos celulares.