Modelado farmacocinético-farmacodinámico fisiológicamente basado en el cuerpo entero para la traducción inter-especies y la caracterización mecanicista de la disposición plasmática y tisular de GalNAc-siARNs

Introducción/objetivo: Los pequeños ARN interferentes (siARNs) conjugados con N-acetilgalactosamina (GalNAc-siARNs) son una clase emergente de fármacos con un amplio potencial clínico debido a su alta especificidad de objetivo hacia el receptor de asialoglicoproteína (ASGPR) en hepatocitos. En general, los GalNAc-siARNs son bien tolerados entre especies, pero se han observado diferencias en las propiedades farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD). Además, a pesar de la alta especificidad hepática de GalNAc-siARNs, la distribución en órganos no objetivo también ocurre. A través del modelado farmacocinético basado en el cuerpo entero (PBPK), este estudio busca abordar mecánicamente las diferencias entre especies, establecer relaciones clínicas PK-PD y caracterizar la acumulación en órganos no objetivo, acelerando en última instancia la traducción preclínica a clínica de GalNAc-siARNs en el desarrollo de fármacos. Materiales/Métodos: Para el desarrollo del modelo, validación y establecimiento de traducciones entre especies, se utilizaron tres GalNAc-siARNs internos con datos de PK de diferentes biospecímenes, así como efectos subsecuentes sobre ARNm y proteínas objetivo en ratón, mono y humano. Se validó y aplicó un modelo legado WB-PBPK-PD, desarrollado como una extensión del modelo genérico para moléculas grandes en la plataforma Open Systems Pharmacology Suite, para abordar los objetivos específicos de este estudio. Resultados: El modelo cuantificó exitosamente las relaciones PK-PD entre especies y caracterizó la acumulación en órganos no objetivo. El modelo también arroja luz sobre las diferencias específicas de especie, como la permeabilidad hepática, la tasa de absorción subcutánea, así como los mecanismos relacionados con la PD. Además, el modelo confirmó diferencias y similitudes farmacocinéticas específicas de compuestos previamente establecidas. Conclusiones: Este PBPK-PD puede servir como un marco para futuras investigaciones de nuevos GalNAc-siARNs entre especies.