Respuestas Mediadas por Chaperonas y Acoplamiento Mitocondrial-Red Endoplásmica: Perspectivas Emergentes sobre la Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es cada vez más reconocida como un trastorno multifactorial impulsado por una combinación de interrupciones en la proteostasis y la comunicación de organelas. La comisión del Lancet de 2020 informó que aproximadamente 10 millones de personas en todo el mundo se vieron afectadas por la EA a mediados del siglo XX. La EA es la causa más prevalente de demencia. Se proyecta que para principios de 2030, el costo global de la demencia aumente en 2 billones de dólares estadounidenses por año, con hasta el 85% de ese costo atribuido a la atención diaria de los pacientes. Varios factores han sido implicados en la progresión de la neurodegeneración, incluidos el aumento del estrés oxidativo, la acumulación de proteínas mal plegadas, la formación de placas de amiloide y agregados, la respuesta a proteínas desnaturalizadas (RPD) y la homeostasis de calcio mitocondrial-red endoplásmica (RE). Sin embargo, los desencadenantes exactos que inician estos procesos patológicos siguen siendo poco claros, en parte porque los síntomas clínicos a menudo emergen de manera gradual y sutil, complicando el diagnóstico temprano. Entre las características tempranas de la neurodegeneración, se cree que los niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ERO) y la acumulación de proteínas mal plegadas juegan papeles fundamentales en la interrupción de la proteostasis, lo que lleva a déficits cognitivos y muerte celular neuronal. La acumulación de placas de amiloide-β (Aβ) y ovillos neurofibrilares de tau es una característica distintiva de la EA. Estas características contribuyen a la neuroinflamación crónica, que se manifiesta por la liberación de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias que exacerban el estrés oxidativo. Dado estos mecanismos interconectados, dirigir las vías de señalización relacionadas con el estrés, como el estrés oxidativo (ERO) generado en las mitocondrias y la RE, el estrés de la RE, la RPD y las chaperonas citosólicas, representa una estrategia prometedora para la intervención terapéutica. Esta revisión se centra en la relación entre las respuestas de chaperonas relacionadas con el estrés y la función de las organelas, particularmente la interacción entre mitocondrias y la RE, en el desarrollo de nuevas terapias para la EA y trastornos neurodegenerativos relacionados.