La inhibición de la proteína transportadora de ácidos grasos-2 mejora la tolerancia a la glucosa a través de la secreción de GLP-1 mediada por células α

La diabetes tipo 2 afecta a más de 38 millones de personas en EE. UU., y una complicación importante es la enfermedad renal. Durante el análisis de la lipotoxicidad en la enfermedad renal diabética, se observó que la eliminación del gen de la proteína transportadora de ácidos grasos-2 (FATP2) reducía marcadamente la glucosa plasmática en ratones db/db debido a la secreción sostenida de insulina. Para identificar el mecanismo, observamos que la expresión de FATP2 en los islotes estaba restringida a las células α, y FATP2 en células α era funcional. La glucagón basal y la gluconeogénesis estimulada por alanina se redujeron en los ratones FATP2KO db/db en comparación con los ratones db/db. La evidencia directa de la secreción de péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) mediada por células α inducida por FATP2KO incluyó el aumento de la masa de células α positivas para GLP-1 en ratones FATP2KO db/db, el potenciador de la secreción de GLP-1 en células αTC1-6 y en islotes humanos mediante un inhibidor de FATP2, y la secreción de insulina inhibible por exendina9-39 en islotes humanos tratados con un inhibidor de FATP2. Se excluyó la secreción de GLP-1 enteroendocrina dependiente de FATP2 mediante la demostración de una tolerancia a la glucosa y concentraciones plasmáticas de GLP-1 similares en ratones db/db FATP2KO después de la carga de glucosa oral versus intraperitoneal, la expresión de ARNm de FATP2 y preproglucagón que no se superponen, y la falta de co-inmunolocalización de FATP2/GLP-1 en el intestino. Concluimos que la eliminación o inhibición de FATP2 ejerce efectos reductores de glucosa a través de la secreción de GLP-1 mediada por células α y la liberación paracrina de insulina de células β.