La hematopoyesis clonal se asocia con una respuesta reducida al atezolizumab en el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Antecedentes La adquisición de mutaciones somáticas asociadas con la expansión de ciertas células madre hematopoyéticas se conoce como hematopoyesis clonal (HC). A pesar de la evidencia de la asociación de HC con enfermedades proinflamatorias relacionadas con la edad, se sabe poco sobre su papel en la respuesta a terapias inmunomoduladoras antitumorales, como la inhibición de puntos de control inmunitarios (ICI). En este informe, caracterizamos el efecto de la HC en la respuesta objetiva a ICI en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Métodos Se realizó secuenciación del exoma completo derivada de sangre basal de 1,281 pacientes con CPCNP de cinco ensayos del anti-ligando de muerte programada-1 (PD-L1) (FIR, POPLAR, IMpower110, IMpower150 e IMpower131). Se utilizó regresión logística multivariada ajustada por edad, sexo e historia de tabaquismo para modelar las probabilidades de no responder en cada ensayo, y se realizaron análisis de meta-análisis de efectos aleatorios en los brazos anti-PD-L1 y comparadores. Resultados El porte de HC, definido como la presencia de HC con fracción de alelo variante ≥2%, se asoció con una respuesta objetiva adversa en todos los brazos de tratamiento anti-PD-L1 (OR=1.69 (IC del 95% 1.08 a 2.63); p=0.02). No se observó asociación en los brazos comparadores (OR=0.61 (IC del 95% 0.31 a 1.21); p=0.16). Los portadores de HC tenían recuentos absolutos de leucocitos más bajos (p Bonferroni =0.01), impulsados por una reducción en linfocitos (p Bonferroni =0.004). Conclusiones En este informe, proporcionamos evidencia del impacto adverso de la HC en la respuesta objetiva al tratamiento con ICI en CPCNP, destacando la HC como un posible biomarcador predictivo para la estratificación de pacientes en ICI. Se necesita una validación experimental adicional para comprender mejor el mecanismo de acción detrás de esta reducción en la eficacia de ICI.