El empalme alternativo moldea la diversidad de isoformas y la dosis génica, pero cómo la variación genética impacta el empalme en enfermedades cerebrales aún no está completamente caracterizado. Reunimos BigBrain, un recurso multi-ancestral de 10,725 perfiles de RNA-seq en masa con genotipos emparejados de 4,656 individuos en 43 pares de tejidos-cohortes, y mapeamos 68,358 cis-sQTLs que afectan 10,966 genes utilizando un meta-análisis de modelos mixtos. Usando SuSiE, pudimos afinar más de la mitad de estos sQTLs en conjuntos creíbles del 95%, frecuentemente a una sola variante cerca de sitios de empalme. Además, anotamos variantes predichas para alterar la dosis a través de desplazamientos de lectura o degradación mediada por nonsense o interrumpir dominios proteicos. La colocalización con siete GWAS neurodegenerativos y psiquiátricos destacó 97 loci donde el empalme alternativo parece mediar el riesgo genético. Entre los pares sQTL-eQTL con probabilidad de colocalización ≥ 0.8 (probabilidad posterior de una variante causal compartida), la mitad compartió variantes de conjunto creíble, mostrando que el empalme puede complementar o actuar independientemente de la expresión. Ejemplos mecánicos incluyen CAMLG, ZDHHC2 y CLU.
Réal et al. (Fri,) estudiaron esta cuestión.