Resumen Para mantener la homeostasis metabólica, las enzimas deben adaptarse a los niveles fluctuantes de nutrientes a través de mecanismos más allá de la expresión génica. Aquí, demostramos que la glutamina sintasa humana (GS) puede polimerizarse reversiblemente en filamentos ayudada por un sitio de unión compuesto formado en la interfaz del filamento por el producto, glutamina. La microscopía crioelectrónica resolutiva en el tiempo (cryo-EM) confirma que la unión de la glutamina estabiliza estos filamentos, que a su vez exhiben una especificidad catalítica reducida para el amoníaco a concentraciones fisiológicas. Esta inhibición parece ser inducida por un cambio conformacional que remodela el conjunto de bucles del sitio activo que controla la entrada del sustrato. El refinamiento del conjunto de metadinas reveló un rango conformacional de >10 Å para el bucle del sitio activo y que el bucle está estabilizado por contactos transitorios. Este desorden es significativo, ya que mostramos que los contactos transitorios que estabilizan este bucle en una conformación cerrada son esenciales para la catálisis tanto in vitro como en células. Proponemos que la formación de filamentos de GS constituye un mecanismo de retroalimentación negativa, vinculando directamente la concentración del producto con la remodelación estructural y funcional de la enzima.
Greene et al. (Thu,) estudiaron esta cuestión.