Un astrocitoma pilocítico con una nueva fusión ATG16L1::NTRK2 sensible a larotrectinib: un informe de caso con análisis genómico y funcional

Resumen El resultado del astrocitoma pilocítico (PA) depende en gran medida del éxito de la cirugía. En casos donde la cirugía por sí sola no es curativa, se puede utilizar el análisis genético para identificar objetivos de tratamiento para la medicina de precisión. Aquí, informamos de un caso pediátrico de PA que se sometió a una resección quirúrgica incompleta debido a la ubicación del tumor. Los análisis clínicos rutinarios demostraron que el tumor no presentaba ninguna alteración en BRAF. Después de la vigilancia postoperatoria, de acuerdo con el protocolo de glioma de bajo grado (LGG), los progresos tumorales recurrentes resultaron en múltiples regímenes de quimioterapia. El cribado de material tumoral fijado en formalina y embebido en parafina utilizando un panel de secuenciación de ARN abierto reveló un nuevo gen de fusión relacionado con la autofagia 16 como 1-receptor neurotrófico tirosina quinasa 2 (ATG16L1::NTRK2). La reordenación de NTRK2 se confirmó posteriormente mediante hibridación in situ fluorescente en secciones de tejido tumoral. La validación funcional se realizó mediante transfección transitoria in vitro de células HEK293 y mostró que la proteína de fusión ATG16L1::TRKB activa tanto la vía de la quinasa activada por mitógenos como las vías oncológicas de la fosfoinositida-3-kinasa a través del aumento de la fosforilación de la quinasa regulada por señales extracelulares, AKT y S6. Como resultado de la identificación de la fusión NTRK, el paciente fue inscrito en un ensayo clínico de fase I/II del inhibidor TRK altamente selectivo larotrectinib. El paciente respondió bien sin efectos secundarios significativos, y 8 meses después del inicio del tratamiento, las lesiones tumorales con contraste ya no eran detectables, consistente con una respuesta completa según los criterios de Evaluación de Respuesta en Neuro-Oncología (RANO). Actualmente, después de 22 meses de tratamiento, la remisión completa del paciente se mantiene. Nuestros hallazgos destacan la importancia de buscar otros impulsores oncológicos en LGGs negativos para BRAF, ya que genes de fusión raros pueden servir como objetivos para la terapia oncológica de precisión.