El ensamblaje de novo resuelto por haplotipos reveló características únicas del alargamiento alternativo de telómeros en células madre embrionarias de ratón

Los telómeros protegen los extremos de los cromosomas de las respuestas al daño del ADN, y su disfunción desencadena alteraciones genómicas como la fusión y reordenamiento de cromosomas, lo que puede llevar a la muerte celular. Ciertas células, incluidas células cancerosas específicas, adoptan el alargamiento alternativo de telómero (ALT) para contrarrestar telómeros disfuncionales y proliferar indefinidamente. Si bien la inestabilidad de los telómeros y la actividad ALT son probablemente las principales fuentes de alteración genómica, los patrones y consecuencias de tales cambios a nivel nucleotídico en las células ALT siguen sin explorarse. Aquí generamos ensamblajes genómicos resueltos por haplotipos para células madre embrionarias de ratón tipo I ALT, facilitados por lecturas altamente precisas o ultra largas y lecturas de Hi-C. El genoma de alta calidad reveló estructuras complejas de extremos cromosómicos específicas de ALT y varias alteraciones genómicas, incluidos más de 1000 variantes estructurales (SVs). La secuencia única (mTALT) utilizada como plantilla para telómeros tipo I ALT mostró rastros de ser reclutada en el genoma, siendo mTALT replicada con una precisión notablemente alta. Las regiones subteloméricas exhibieron características distintas: resistencia a la acumulación de SVs y variantes pequeñas. Genotipamos SVs a resolución alélica, identificando genes (Rgs6, Dpf3 y Tacc2) cruciales para mantener la estabilidad del telómero ALT. Nuestro enfoque basado en ensamblajes genómicos elucidó las características únicas del genoma ALT, ofreciendo información sobre la evolución del genoma de las células que sobreviven a la crisis derivada del telómero.