Datos de Descubrimiento y abordaje de un mecanismo no canónico de resistencia del sarcoma a ADI-PEG20 mediado por el microambiente

ResumenPropósito: Muchos cánceres carecen de argininosuccinato sintetasa 1 (ASS1), la enzima limitante de la biosíntesis de arginina. Esta deficiencia causa auxotrofia de arginina, abordable mediante enzimas degradadoras de arginina extracelular como ADI-PEG20. Hasta ahora, la resistencia tumoral a largo plazo se ha atribuido únicamente a la reexpresión de ASS1. Este estudio examina el papel del silenciamiento de ASS1 en el crecimiento y la iniciación tumoral e identifica un mecanismo no canónico de resistencia, con el objetivo de mejorar las respuestas clínicas a ADI-PEG20. Diseño experimental: Se midieron las tasas de iniciación y crecimiento tumoral en un modelo murino de sarcoma con knockout (KO) espontáneo de Ass1. Se generaron líneas celulares tumorales y se estudió la resistencia a la terapia de privación de arginina in vitro e in vivo. Resultados: El KO condicional de Ass1 no afectó ni a la iniciación tumoral ni a las tasas de crecimiento en un modelo de sarcoma, contradiciendo la idea prevalente de que el silenciamiento de ASS1 confiere una ventaja proliferativa. Las células KO de Ass1 crecieron de forma robusta durante la privación de arginina in vivo, mientras que ADI-PEG20 permaneció completamente letal in vitro, evidencia que apuntaba hacia un nuevo mecanismo de resistencia mediado por el microambiente. El cocultivo con fibroblastos competentes para Ass1 rescató el crecimiento a través de la macropinocitosis de vesículas y/o fragmentos celulares, seguida del reciclaje de arginina unida a proteínas mediante autofagia/degradación lisosómica. La inhibición de la macropinocitosis o de la autofagia/degradación lisosómica anuló este efecto de soporte del crecimiento in vitro e in vivo. Conclusiones: La resistencia tumoral no canónica e independiente de ASS1 a ADI-PEG20 está impulsada por el microambiente. A este mecanismo se puede dirigir la terapia mediante el inhibidor de la macropinocitosis imipramine o el inhibidor de la autofagia chloroquine. Estos fármacos seguros y ampliamente disponibles deberían añadirse a los ensayos clínicos actuales para superar el soporte de arginina del microambiente a los tumores y mejorar los resultados de los pacientes.