Datos de ORIC-101, un antagonista del receptor de glucocorticoides, en combinación con Nab-Paclitaxel en pacientes con tumores sólidos avanzados

Resumen Propósito: En modelos preclínicos, la señalización del receptor de glucocorticoides (GR) impulsa la resistencia a la quimioterapia con taxanos en múltiples tumores sólidos a través de la regulación al alza de las vías antiapoptóticas. ORIC-101 es un potente y selectivo antagonista del GR que se investigó en combinación con quimioterapia con taxanos como un régimen anticanceroso en estudios preclínicos y en un ensayo clínico de fase 1. Pacientes y Métodos: La capacidad de ORIC-101 para revertir la resistencia a los taxanos se evaluó en líneas celulares y modelos de xenoinjerto, y se realizó un estudio de fase 1 (NCT03928314) en pacientes con tumores sólidos avanzados para determinar la dosis, seguridad y actividad antitumoral de ORIC-101 con nab-paclitaxel. Resultados: ORIC-101 revirtió la quimio-protección inducida por glucocorticoides in vitro y logró regresiones tumorales cuando se combinó con paclitaxel en modelos de xenoinjertos tanto naïve a taxanos como resistentes. En el estudio de fase 1, 21 pacientes fueron tratados en escalada de dosis y 62 pacientes fueron tratados en expansión de dosis. Todos los pacientes en la expansión de dosis habían progresado previamente en un régimen basado en taxanos. En la escalada de dosis, se observaron cinco respuestas objetivas. Un análisis de futilidad preplanificado en la expansión de dosis mostró una tasa de respuesta objetiva del 3.2% (intervalo de confianza del 95%, 0.4–11.2) con una supervivencia libre de progresión media de 2 meses (intervalo de confianza del 95%, 1.8–2.8) en los cuatro cohortes, lo que llevó a la terminación del estudio. El análisis farmacodinámico de tejido y plasma mostró una regulación a la baja de la vía del GR en la mayoría de los pacientes en el ciclo 1. Conclusiones: ORIC-101 con nab-paclitaxel mostró actividad clínica limitada en tumores sólidos resistentes a los taxanos. A pesar de la clara inhibición de la señalización de la vía del GR, la señal clínica insuficiente subraya los desafíos de apuntar a una única vía de resistencia cuando múltiples mecanismos de resistencia pueden estar en juego. Significación: La regulación al alza del receptor de glucocorticoides (GR) es un mecanismo de resistencia a la quimioterapia con taxanos en modelos preclínicos de cáncer. ORIC-101 es un inhibidor pequeño del GR. En este estudio de fase 1, ORIC-101 más nab-paclitaxel no mostró un beneficio clínico significativo en pacientes que previamente progresaron en taxanos a pesar de la exitosa regulación a la baja de la vía del GR.