Descubrimiento de nuevos inhibidores de BfmR que restauran la susceptibilidad a carbapenem contra Acinetobacter baumannii resistente a carbapenemes mediante cribado virtual basado en estructuras y evaluación biológica

La aparición y propagación de Acinetobacter baumannii representan una grave amenaza para la salud pública, destacando la urgente necesidad de la próxima generación de terapéuticas debido a su creciente resistencia a los antibióticos existentes. BfmR, un regulador de respuesta que modula la virulencia y la resistencia antimicrobiana, muestra un potencial prometedor como un nuevo objetivo antimicrobiano. El desarrollo de inhibidores de BfmR podría impulsar una nueva dirección terapéutica para infecciones intratables de cepas resistentes. En este estudio, llevamos a cabo un pipeline de cribado virtual jerárquico basado en estructuras que combina acoplamiento molecular, simulación de dinámica molecular y cálculo MM/GBSA para examinar la biblioteca química de Specs y finalmente descubrir tres nuevos inhibidores potenciales de BfmR. Los tres hits pueden reducir la CIM de meropenem para la cepa ZJ06 de Acinetobacter baumannii resistente a carbapenemes (CRAB). Similar a la cepa knockout de BfmR, se demostró que Cmp-98 downregula la expresión de los genes del locus K, lo que indica que es un inhibidor de BfmR. Las bacterias experimentaron cambios morfológicos perjudiciales después del tratamiento con estos inhibidores. Las simulaciones de dinámica molecular encontraron que todos los hits tienden a unirse dinámicamente a diferentes posiciones del sitio de fosforilación de BfmR. En particular, identificamos una posible hendidura de unión inhibitoria, además de una posible hendidura de unión activada en el borde del sitio de fosforilación. Restringir las posiciones de unión del ligando puede ayudar a ejercer efectos inhibitorios. Este estudio informa sobre un grupo de inhibidores de BfmR de nuevo andamiaje, ofreciendo nuevas perspectivas para nuevas terapias antibióticas contra CRAB.