Análisis genómicos integrativos identifican genes de riesgo de neuroblastoma involucrados en la diferenciación neuronal

Resumen Estudios de Asociación de Genoma Completo (GWAS) han sido decisivos en la elucidación de la predisposición genética del neuroblastoma (NB). La mayoría de las variantes genéticas identificadas en GWAS se encuentran en regiones no codificantes, lo que sugiere que pueden ser causativas de desregulaciones patógenas de la expresión génica. Sin embargo, identificar los posibles genes causales dentro de los loci genéticos implicados sigue siendo un gran desafío. En este estudio, integramos datos de GWAS de NB y de Loci de Rasgo Cuantitativo de Expresión (eQTL) de la glándula adrenal para identificar genes candidatos que impactan la susceptibilidad al NB. Encontramos que la expresión de ZMYM1, CBL, GSKIP y WDR81 estaba desregulada por variantes predisponentes al NB. Además, investigamos el papel funcional de los genes identificados a través del análisis computacional de datos de secuenciación de ARN (RNA-seq) de muestras de células individuales y de tejidos completos de NB, cresta neural y tejidos de glándula adrenal, así como a través de ensayos de diferenciación in vitro en cultivos celulares de NB. Nuestros resultados indican que la desregulación de ZMYM1, CBL, GSKIP, WDR81 puede llevar a una transformación maligna al afectar las etapas tempranas y tardías del programa normal de diferenciación neuronal. Nuestros hallazgos mejoran la comprensión de cómo genes específicos contribuyen a la patogénesis del NB al resaltar su influencia en la diferenciación neuronal y enfatizar el impacto de variantes de riesgo genético en la regulación de genes involucrados en procesos biológicos críticos.