CXCL9, granza B y TNF-α orquestan respuestas granulomatosas protectoras in vitro a través de líneas del complejo Mycobacterium tuberculosis

Los miembros del complejo Mycobacterium tuberculosis (MTBC) que causan tuberculosis humana comprenden diez linajes filogenéticos que difieren en su distribución geográfica. Las consecuencias humanas de esta diversidad filogenética siguen siendo poco comprendidas. Aquí, evaluamos las propiedades fenotípicas en la interfaz huésped-patógeno de 14 cepas clínicas que representan cinco linajes principales del MTBC. Utilizando un modelo de granuloma humano in vitro combinado con la evaluación de carga bacteriana, microscopía, citometría de flujo y matrices de cuentas multiplexadas, observamos una considerable diversidad intra-linaje. Sin embargo, los linajes modernos estaban en general asociados con una mayor tasa de crecimiento y respuestas granulomatosas más pronunciadas. Los linajes del MTBC exhibieron propensiones distintas a acumular gotas lipídicas de triglicéridos, un fenotipo asociado con la dormancia, que fue particularmente pronunciado en la cepa 2 y reducido en las cepas 3. Las respuestas granulomatosas más favorables se asociaron con una fuerte activación de células T CD4 y CD8, así como respuestas inflamatorias mediadas por CXCL9, granza B y TNF-α. Ambas mostraron una correlación negativa consistente con la proliferación bacteriana en cepas del MTBC genéticamente distantes de diferentes linajes. En conjunto, nuestros datos indican que diferentes estrategias de virulencia y rasgos inmunes protectores se asocian con la diversidad genética del MTBC a nivel de linaje y cepa.