La alteración de la señalización de Nrf2 en el hipocampo del modelo de ratón P301S de tauopatía se alinea con el deterioro cognitivo y la neuroinflamación asociada

Los ratones transgénicos para la proteína tau humana P301S exhiben muchas características de las tauopatías humanas, incluyendo la formación de abundantes filamentos de tau hiperfosforilada, la neuroinflamación asociada y el fenotipo de la enfermedad. Sin embargo, los mecanismos subyacentes exactos aún no se han abordado completamente, lo que dificulta nuestra comprensión de las enfermedades tauopatías y el desarrollo de posibles objetivos terapéuticos. Métodos: En el presente estudio, se caracterizó más el hipocampo de tres puntos temporales de la enfermedad (2, 4 y 6 meses) de ratones P301S en comparación con ratones salvajes (WT) emparejados por edad y sexo que no expresan el transgén. Se realizaron diferentes pruebas cognitivas dependientes del hipocampo, análisis bioquímicos y patológicos para comprender la progresión de la enfermedad y los cambios asociados en cada etapa. Resultados: El deterioro cognitivo se manifestó tan temprano como a los 2 meses de edad, antes de la identificación de la agregación y fosforilación de tau por inmunotinción. Los ratones P301S mostraron un aumento de cambios relacionados con la proinflamación a nivel de transcripción de ARNm (IL-1b e IL17A) con la progresión de la enfermedad y en comparación con los ratones WT de la misma edad. Entre los genes identificados en el presente estudio, la expresión del factor nuclear (derivado de eritrocitos 2)-like 2 (Nrf2), que se considera el regulador maestro de un sistema de defensa inducible endógeno, se vio significativamente afectada en los ratones P301S a los 4 y 6 meses en comparación con los controles sanos WT. Un dato que también fue respaldado por la inmunotinción de las secciones cerebrales en serie, incluyendo tanto el tronco encefálico como el hipocampo. El resultado actual sugiere que la regulación a la baja del gen Nrf2 y los mecanismos antiinflamatorios dependientes de Nrf2 alterados en el cerebro de los ratones P301S están contribuyendo, entre otros factores, a la neuroinflamación y tauopatía, y que la modulación de las alteraciones en la señalización de Nrf2 puede investigarse más a fondo como un potencial objetivo terapéutico prometedor para la tauopatía.