Clasificación integral de variantes missense somáticas de TP53 según su impacto en la estabilidad estructural de p53

La variación somática es un tipo principal de variación genética que contribuye a enfermedades humanas, incluido el cáncer. De las vastas cantidades de variantes somáticas identificadas, el impacto funcional de muchas variantes somáticas, en particular las variantes missense, sigue siendo poco claro. La falta de información funcional impide la traducción de ricas datos de variación en aplicaciones clínicas. Anteriormente, desarrollamos un método denominado Ramachandran Plot-Molecular Dynamics Simulations (RP-MDS), con el objetivo de predecir la función de variantes missense germinales según sus efectos en la estabilidad estructural de proteínas, y se aplicó con éxito para predecir la perjudicialidad de variantes missense germinales no clasificadas en múltiples genes de cáncer. Hipotetizamos que, independientemente de sus diferentes orígenes genéticos, las variantes missense somáticas y las variantes missense germinales podrían tener efectos similares sobre la estabilidad de la estructura de la proteína afectada. Como tal, el método RP-MDS diseñado para variantes missense germinales también debería ser aplicable para predecir la función de variantes missense somáticas. En el presente estudio, evaluamos nuestra hipótesis utilizando las variantes missense somáticas en TP53 como modelo. De las 397 variantes missense somáticas analizadas, RP-MDS predijo que 195 (49.1%) variantes eran perjudiciales, ya que perturbaban significativamente la estructura de p53. Los resultados fueron en gran medida validados mediante un ensayo de gen reportero de proteína fluorescente verde (GFP) promotora p53-p21. Nuestro estudio demostró que las variantes missense somáticas perjudiciales pueden ser identificadas al referirse a sus efectos en la estabilidad estructural de las proteínas.