Modelos vascularizados personalizados de desmoplasia del cáncer de mama revelan determinantes biomecánicos de la administración de fármacos al tumor

La desmoplasia en el cáncer de mama conduce a una heterogeneidad en las propiedades físicas del tejido, resultando en disparidades en la administración de fármacos y la eficacia del tratamiento entre pacientes, contribuyendo así a la alta mortalidad por enfermedad. Los modelos personalizados de cáncer de mama in vitro tienen un gran potencial para la prueba de alto rendimiento de estrategias terapéuticas para normalizar el microentorno aberrante de manera específica para cada paciente. Aquí, los tumoroides ensamblados a partir de líneas celulares de cáncer de mama (MCF7, SKBR3 y MDA-MB-468) y células tumorales de mama derivadas de pacientes (TCs) cultivadas en sistemas microfisiológicos que incluyen microvasculatura perfusible reproducen aspectos clave de la disfunción estromal y vascular que causan una disminución en la entrega de fármacos. Los modelos que contienen tumoroides SKBR3 y MDA-MB-468 muestran mayor depósito de ácido hialurónico (HA) estromal, permeabilidad vascular, presión del líquido intersticial (IFP) y degradación del HA vascular en relación con modelos que contienen tumoroides MCF7 o modelos sin tumoroides. La secreción de interleucina 8 (IL8) es responsable de la disfunción vascular y la pérdida de HA vascular. Las intervenciones dirigidas a IL8 o HA estromal normalizan la permeabilidad vascular, la perfusión y el IFP, y, en última instancia, mejoran la entrega de fármacos y la muerte de TC en respuesta a la perfusión con trastuzumab y cetuximab. Respuestas similares se observan en modelos derivados de pacientes. Por lo tanto, estos sistemas microfisiológicos pueden ser personalizados utilizando células derivadas de pacientes y se pueden aplicar para descubrir nuevas terapias moleculares para la normalización del microentorno tumoral.