Factores de confusión en la degradación dirigida de proteínas de corta duración

La degradación dirigida de proteínas ha surgido recientemente como una opción novedosa en el descubrimiento de fármacos. Se espera que la vida media natural de las proteínas afecte la eficacia de los agentes degradadores, pero hasta qué punto influye en la degradación de la proteína objetivo no se ha explorado sistemáticamente. Utilizando un modelado matemático simple de la degradación de proteínas, encontramos que la vida media natural de una proteína objetivo tiene un efecto dramático en el nivel de degradación de proteínas inducido por un agente degradador, lo que puede representar obstáculos significativos para los esfuerzos de cribado. Además, mostramos que al buscar degradadores de proteínas de corta duración, los agentes que detienen la síntesis de proteínas, como los degradadores de GSPT1 y compuestos generalmente citotóxicos, aparecen engañosamente como agentes degradadores de proteínas. Esto se ejemplifica con la desaparición de proteínas de corta duración como MCL1 y MDM2 tras la degradación de GSPT1 y el tratamiento con agentes citotóxicos como la doxorrubicina. Estos hallazgos tienen implicaciones para la selección de objetivos, así como para el tipo de experimentos de control requeridos para concluir que un nuevo agente actúa como un degradador de proteínas dirigido auténtico.