La disfunción de TRMT10A perturba la traducción del codón de la metionina iniciadora y la glutamina y afecta las funciones cerebrales en ratones

Resumen En los eucariotas superiores, la metiltransferasa de tRNA 10A (TRMT10A) es responsable de la modificación de N1-metilguanosina en la posición nueve de varios tRNAs citoplasmáticos. Las mutaciones patogénicas en TRMT10A provocan discapacidad intelectual, microcefalia, diabetes y baja estatura en humanos, y generan fragmentos de tRNA citotóxicos en células en cultivo; sin embargo, no está claro cómo TRMT10A apoya la traducción de codones o las funciones cerebrales. Aquí, generamos ratones nulos para Trmt10a y mostramos que los niveles de tRNAGln(CUG) y tRNA de metionina iniciadora se redujeron de manera universal en varios tejidos; lo mismo ocurrió en una línea celular humana que carece de TRMT10A. El perfilado de ribosomas del cerebro de ratones reveló que la disfunción de TRMT10A causa desaceleración del ribosoma en el codón Gln(CAG) y aumenta la traducción de Atf4 debido a una mayor frecuencia de escaneo defectuoso de sus marcos de lectura abiertos anteriores. En términos generales, la traducción de un subconjunto de ARNm, especialmente aquellos para estructuras neuronales, se ve perturbada en el cerebro mutante. A pesar de no mostrar defectos discernibles en el páncreas, hígado o riñón, los ratones nulos para Trmt10a mostraron un menor peso corporal y densidades postsinápticas hipocampales más pequeñas, lo que se asocia con plasticidad sináptica defectuosa y memoria. En conjunto, nuestro estudio proporciona una visión mecanicista sobre los roles de TRMT10A en el cerebro y ejemplifica la importancia de la modificación universal de tRNA durante la traducción de codones específicos.