La formación de cilios primarios requiere la proteína mitocondrial asociada al síndrome de Leigh NDUFAF2

Se ha implicado a las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con las mitocondrias en la interrupción de la función de los cilios primarios. Se ha identificado una mutación en un componente intrínseco del complejo mitocondrial I, NDUFAF2, en el síndrome de Leigh, una mitocondriopatía hereditaria severa. Las mutaciones en ARMC9, que codifica una proteína del cuerpo basal, causan el síndrome de Joubert, una cilioapatía con defectos en el cerebro, el riñón y el ojo. Aquí, informamos sobre un vínculo mecanicista entre el metabolismo mitocondrial y la señalización de los cilios primarios. Descubrimos que la pérdida de NDUFAF2 causó defectos mitocondriales y ciliarios tanto in vitro como in vivo e identificamos a NDUFAF2 como un socio de unión para ARMC9. También encontramos que NDUFAF2 era tanto necesario como suficiente para la formación de cilios y que la expresión exógena de NDUFAF2 rescató los defectos ciliarios y mitocondriales observados en células de pacientes con deficiencia conocida de ARMC9. La suplementación con NAD+ restauró la disfunción mitocondrial y ciliaria en células deficientes de ARMC9 y en peces cebra, y mejoró la motilidad ocular y los déficits motores de un paciente con deficiencia de ARMC9. Los resultados actuales proporcionan un vínculo mecanicista convincente, respaldado por evidencia de estudios en humanos, entre los cilios primarios y la señalización mitocondrial. Es importante destacar que nuestros hallazgos tienen implicaciones significativas para el desarrollo de enfoques terapéuticos dirigidos a las cilioapatías.