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El desarrollo de terapias para el subtipo de linfomas difusos de células B grandes (DLBCL) similares a células B activadas (ABC) sigue siendo un área de necesidad médica no satisfecha. Un subconjunto de tumores DLBCL ABC está impulsado por mutaciones activadoras en la proteína de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MYD88), que conducen a la activación constitutiva de la quinasa 4 asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK4) y a la proliferación celular. La señalización de IRAK4 se impulsa a través de sus funciones catalíticas y de andamiaje, lo que requiere la eliminación completa de esta proteína y sus mecanismos de escape para una supresión terapéutica completa. En este documento, describimos la identificación y caracterización de una molécula de doble función, KT-413, y mostramos que degrada de manera eficiente IRAK4 y los factores de transcripción Ikaros y Aiolos. KT-413 logra la degradación concurrente de estas proteínas al funcionar como un degrador heterobifuncional y un pegamento molecular. Basado en la actividad y seguridad demostradas de KT-413 en estudios preclínicos, actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 1 en linfomas de células B, incluyendo el DLBCL ABC mutante de MYD88.
Weiss et al. (Wed,) estudiaron esta cuestión.