Papel fundamental del eje XBP1s/miR-22/SIRT1 relacionado con el estrés del retículo endoplásmico en la apoptosis de leucemia mieloide aguda y respuesta a la quimioterapia

El crecimiento maligno se basa en la síntesis rápida de proteínas, lo que conduce frecuentemente a la sobrecarga del retículo endoplásmico (RE) y a la acumulación de proteínas desplegadas o mal plegadas en este compartimento celular. En el RE, la homeostasis de proteínas se regula finamente mediante un mecanismo denominado respuesta a proteínas desplegadas (UPR), que involucra la activación de vías de señalización mediadas por tres proteínas de membrana, a saber, PERK, IRE1 y ATF6. La activación de la endorribonucleasa IRE1 conduce, en particular, al splicing del ARNm citosólico que codifica el factor de transcripción específico de UPR, XBP1s. Nuestro estudio muestra que la activación sostenida de la expresión de XBP1s en células de leucemia mieloide aguda (LMA) induce apoptosis in vitro e in vivo, mientras que una expresión moderada de XBP1s sensibiliza a las células a tratamientos quimioterapéuticos. Experimentos de ChIP-seq identificaron genes específicos objetivo de XBP1s, incluyendo el lncRNA MIR22HG, el transcrito precursor del microARN-22-3p. La regulación al alza de miR-22-3p por XBP1s o la expresión forzada de miR-22 disminuye significativamente la viabilidad celular y sensibiliza a las células leucémicas a la quimioterapia. Encontramos que los efectos intracelulares de miR-22-3p resultan al menos parcialmente del direccionamiento del ARNm que codifica la deacetilasa sirtuina-1 (SIRT1), un factor pro-supervivencia bien establecido. Por lo tanto, este novel eje XBP1s/miR-22/SIRT1 identificado podría desempeñar un papel fundamental en la proliferación y respuesta quimioterapéutica de las células leucémicas.