La regulación al alza de HOXA3 por el isoforma-específico Wilms tumor 1 impulsa la resistencia a la quimioterapia en la leucemia mieloide aguda

Resumen La regulación al alza del gen Wilms' tumor 1 (WT1) es común en la leucemia mieloide aguda (LMA) y se asocia con un mal pronóstico. WT1 genera 12 transcritos primarios a través de diferentes sitios de inicio de traducción y empalme alternativo. Los transcritos cortos de WT1 se expresan abundantemente en muestras de leucemia primaria. Observamos que la sobreexpresión de transcritos cortos de WT1 que carecen del exón 5, con y sin el motivo KTS (sWT1 +/− y sWT1 −/−), condujo a un crecimiento celular reducido. Sin embargo, solo la sobreexpresión de sWT1+/− resultó en una disminución de la expresión de CD71, detención en G1 y resistencia a la citarabina. Las células de pacientes con LMA primaria con baja expresión de CD71 exhiben resistencia a la citarabina, lo que sugiere que CD71 podría servir como un biomarcador potencial para la quimioterapia. El análisis de genes expresados diferencialmente mediante RNAseq identificó dos factores de transcripción, HOXA3 y GATA2, que se regulan específicamente al alza en las células sWT1+/−, mientras que CDKN1A se regula al alza en las células sWT1−/−. La sobreexpresión de HOXA3 o GATA2 reprodujo los efectos de sWT1+/−, incluyendo el crecimiento celular reducido, la detención en G1, la disminución de la expresión de CD71 y la resistencia a la citarabina. La expresión de HOXA3 se correlaciona con la respuesta a la quimioterapia y la supervivencia global en especímenes de leucemia negativos para mutación NPM1. La sobreexpresión de HOXA3 conduce a resistencia a fármacos contra un amplio espectro de agentes quimioterapéuticos. Nuestros resultados sugieren que WT1 regula la proliferación celular y la sensibilidad a los fármacos de una manera específica para cada isoforma.