Variantes genéticas que predisponen a un mayor riesgo de enfermedad de cálculos renales

Resumen Los cálculos renales (KS) son comunes, hereditarios y están asociados con anormalidades en el metabolismo mineral. Utilizamos la aleatorización mendeliana y la colocalización para identificar variantes predichas que aumentan el riesgo de KS a través del aumento de calcio sérico o la disminución de fosfato sérico (razones de probabilidades para regiones genómicas=4.30-13.83 por alteración de 1 desviación estándar) que representan del 11 al 19 % de los KS debido a la reducción de la transducción de señales del receptor sensorial de calcio (CaSR), el aumento de la excreción de fosfato urinario y la inactivación del 1,25-dihidroxivitamina D alterada a través de la quinasa diacilglicerol delta (DGKD), el transportador de solutos familia 34 miembro 1 (SLC34A1) y el citocromo P450 familia 24 subfamilia A miembro 1 (CYP24A1), respectivamente. Los análisis in silico revelaron que dirigir CASR, DGKD o CYP24A1 para disminuir el calcio sérico, o SLC34A1 para aumentar el fosfato sérico, podría reducir el riesgo de KS, y estudios in vitro demostraron que la modulación alostérica positiva de CaSR mejora la transducción de señales de CaSR afectada por la reducción de la expresión de DGKδ o por variantes de cambio de sentido de DGKD asociadas a KS. Estos estudios sugieren que el genotipado de individuos con KS puede facilitar la estratificación personalizada del riesgo y la farmacomodulación.