Los candidatos a vacuna atenuada viva de Shigella ingeniería BECC muestran una endotoxicidad reducida con una robusta inmunogenicidad en ratones

Resumen La infección por Shigella spp. contribuye significativamente a la carga global de enfermedades, afectando principalmente a los niños pequeños en los países en desarrollo. Actualmente, no hay vacunas aprobadas por la FDA contra Shigella, y la prevalencia de la resistencia a los antibióticos está aumentando, lo que limita las opciones terapéuticas. Las cepas de vacuna atenuada viva WRSs2 (S. sonnei) y WRSf2G12 (S. flexneri 2a) son altamente inmunogénicas, lo que las convierte en prometedores candidatos a vacuna, pero poseen una estructura lipídica A inflamatoria en su lipopolisacárido (LPS; también conocido como endotoxina). Aquí, utilizamos la química combinatoria enzimática bacteriana (BECC) para expresar ectópicamente enzimas modificadoras de lípido A en WRSs2 y WRSf2G12, así como en sus respectivas cepas silvestres, generando modificaciones dirigidas de lípido A en los antecedentes de Shigella. La desfosforilación de lípido A, en lugar de la desacilación, redujo la señalización TLR4 inducida por LPS in vitro y atenuó los efectos endotóxicos in vivo. Estas cepas de vacunas modificadas por BECC mantuvieron las características fenotípicas de sus cepas parentales, como la invasión de células epiteliales y la inmunogenicidad en ratones sin endotoxicidad adversa. En general, nuestras observaciones sugieren que las vacunas atenuadas vivas ingeniería BECC son un enfoque prometedor para vacunas seguras y efectivas contra Shigella.