Las subpoblaciones de osteosarcoma que inician metástasis establecen interacciones paracrinas con células pulmonares y tumorales para crear un nicho metastásico

RESUMEN El osteosarcoma es un tumor óseo agresivo y mortal, que afecta principalmente a niños, adolescentes y adultos jóvenes. Los malos resultados para los pacientes con osteosarcoma están intrínsecamente relacionados con el desarrollo de metástasis pulmonares. Mientras que la metástasis pulmonar es responsable de casi todas las muertes causadas por osteosarcoma, la identificación de terapias biológicamente definidas y dirigidas a la metástasis sigue siendo elusiva porque los mecanismos celulares y moleculares subyacentes que gobiernan la colonización metastásica de células tumorales circulantes en el pulmón son poco entendidos. Mientras miles de células tumorales son liberadas a la circulación cada día, muy pocas pueden colonizar el pulmón. Aquí, usando una combinación de un nuevo modelo organotípico de metástasis in vitro, secuenciación de ARN de única célula, xenoinjertos humanos y modelos de osteosarcoma murinos inmunocompetentes, encontramos que la metástasis es iniciada por una subpoblación de células hipo-proliferativas con la capacidad única de sostener la producción de citoquinas que promueven la metástasis, como IL6 y CXCL8, en respuesta a IL1α derivada de epitelio pulmonar. Críticamente, la interrupción genómica y farmacológica de la señalización de IL1 en células de osteosarcoma reduce significativamente la progresión metastásica. Colectivamente, nuestro estudio apoya que las interacciones tumorales-estromales son importantes para la metástasis, y sugiere que la competencia metastásica es impulsada, en parte, por la capacidad de la célula tumoral para responder al nicho metastásico. Nuestros hallazgos apoyan que la interrupción de la señalización tumoral-estromal es un enfoque terapéutico prometedor para interrumpir la progresión de la metástasis.