El cromosoma X inactivo impulsa las diferencias sexuales en la actividad inflamatoria microglial en glioblastoma humano

Resumen Si un individuo es biológicamente femenino o masculino afecta el riesgo de cáncer, pero los mecanismos responsables y los tipos celulares siguen siendo oscuros. El glioblastoma multiforme (GBM) es un cáncer con sesgo masculino que es altamente agresivo y resistente al tratamiento, con mala supervivencia del paciente. Los pronósticos sombríos en GBM se deben en parte al sistema inmunológico especializado del cerebro, que consiste en gran medida en microglía, que regulan el desarrollo y la progresión de GBM. Hipotetizamos que la microglía funciona de manera diferente en mujeres y hombres y, por lo tanto, contribuye al sesgo masculino observado en GBM. Clasificamos TAM-MGs (macrófagos asociados al tumor - microglía) de GBM humanos y gliomas de bajo grado y realizamos ensayos transcriptómicos y epigenómicos masivos para identificar la expresión génica sesgada por sexo. Utilizamos datos transcriptómicos de célula única publicados de GBM humanos para predecir interacciones sesgadas por sexo entre TAM-MG y otros tipos celulares. Encontramos que las TAM-MGs femeninas y masculinas montan diferentes respuestas inflamatorias, mostrando las TAM-MGs femeninas una señalización de interferón más fuerte e interacciones con células T citotóxicas que deberían mejorar la inmunidad antitumoral en GBM. Validamos experimentalmente estas respuestas inflamatorias diferenciales por sexo y determinamos que los genes en los cromosomas sexuales, específicamente aquellos expresados por Xi (el cromosoma X “inactivo”), impulsan estas diferencias. Juntos, nuestros resultados sugieren que las respuestas inflamatorias TAM-MG diferenciales por sexo contribuyen a la mayor incidencia y mortalidad de GBM en hombres.