La βII espectrina de cardiomiocitos juega un papel crítico en el mantenimiento de la función cardíaca al regular la función respiratoria mitocondrial

Resumen Objetivos La βII espectrina es una proteína citoesquelética conocida por estar estrechamente vinculada al desarrollo del corazón y la electrofisiología cardiovascular. Sin embargo, los roles de la βII espectrina en la función contráctil cardíaca y en la remodelación patológica posterior a un infarto de miocardio siguen siendo inciertos. Aquí, investigamos si y cómo la βII espectrina, la isoforma más común de espectrina no eritrocítica en los cardiomiocitos, está involucrada en la función contráctil cardíaca y en la lesión por isquemia/reperfusión (I/R). Métodos y resultados Observamos que los niveles de productos de descomposición de βII espectrina en suero (βII SBDPs) estaban significativamente aumentados en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM). Concordantemente, la βII espectrina se degradó en βII SBDPs por calpaína en corazones de ratón después de la lesión por I/R. Utilizando ratones knockout específicos de βII espectrina inducibles por tamoxifeno, descubrimos que la eliminación de la βII espectrina en el corazón adulto resultó en el desarrollo espontáneo de disfunción contráctil cardíaca, hipertrofia cardíaca y fibrosis a las 5 semanas después del tratamiento con tamoxifeno. Además, a la semana de tratamiento con tamoxifeno, aunque la disfunción cardíaca espontánea en ratones knockout específicos de βII espectrina no se había desarrollado, la eliminación de la βII espectrina en el corazón exacerbó la muerte de cardiomiocitos inducida por I/R y la insuficiencia cardíaca. Además, la restauración de la expresión de βII espectrina a través de la entrega de ARN pequeño activador (saRNA) mediante adenovirus en el corazón redujo la lesión por I/R. La inmunoprecipitación acoplada con análisis de espectrometría de masas (IP–LC–MS/MS) y estudios funcionales revelaron que la βII espectrina es indispensable para la actividad del complejo I mitocondrial y la función respiratoria. Mecanísticamente, la βII espectrina promueve la translocación de NADH:ubiquinona oxidoreductasa proteína 1 de 75 kDa (NDUFS1) desde el citosol hacia las mitocondrias al entrelazarse con filamentos de actina (F-actina) para mantener la estabilidad de la F-actina. Conclusión La βII espectrina es un elemento citoesquelético esencial para preservar la homeostasis mitocondrial y la función cardíaca. Los defectos en la βII espectrina exacerban la lesión cardíaca por I/R.