Predicción directa de interacciones intermoleculares impulsadas por regiones desordenadas

RESUMEN Las regiones intrínsecamente desordenadas (IDRs) son críticas para una amplia variedad de funciones celulares, muchas de las cuales implican interacciones con proteínas asociadas. El reconocimiento molecular se considera típicamente a través de la lente de eventos de unión específicos de secuencia. Sin embargo, un creciente cuerpo de trabajo ha demostrado que las IDRs a menudo interactúan con sus parejas de manera que no depende del orden preciso de los aminoácidos, sino que se ven impulsadas por interacciones químicas complementarias que conducen a complejos en estado de unión desordenado. A pesar de este nuevo paradigma, carecemos de herramientas para describir, cuantificar, predecir e interpretar este tipo de interacciones estructuralmente heterogéneas a partir de las secuencias de aminoácidos subyacentes. Aquí, reutilizamos la física química desarrollada originalmente para simulaciones moleculares para desarrollar un enfoque para predecir interacciones intermoleculares entre IDRs y proteínas asociadas. Nuestro enfoque permite la predicción directa de diagramas de fase, la identificación de puntos calientes de interacción químicamente específicos en las IDRs, y una ruta para desarrollar y probar hipótesis mecánicas sobre la función de las IDRs en el contexto del reconocimiento molecular. Usamos nuestro enfoque para examinar una variedad de sistemas y preguntas para resaltar su versatilidad y aplicabilidad.