Bolos de alta dosis (HDB) de interleucina-2 (IL2) e ipilimumab de baja dosis concurrente seguido secuencialmente de nivolumab en pacientes con melanoma avanzado tras la falla de la inmunoterapia basada en anti-PD1 y la inhibición de BRAF-MEK.

9543 Antecedentes: Las opciones son limitadas para los pacientes con melanoma metastásico avanzado que presentan progresión de la enfermedad tras la inmunoterapia basada en anti-PD1 y la inhibición de BRAF-MEK (si BRAF V600 mutante). La evidencia respalda el sinergismo entre IL2 y el bloqueo de CTLA4 en la mejora de la inmunogenicidad del microambiente tumoral y la susceptibilidad terapéutica al bloqueo de PD1. Métodos: Realizamos un estudio de fase II de HDB IL2 en combinación con LD ipilimumab seguido secuencialmente de nivolumab en pacientes con melanoma avanzado irresecable en estadio III o IV con progresión tras la inmunoterapia basada en anti-PD1 y tratamientos de inhibidores de BRAF-MEK. El tratamiento consistió en hasta 3 cursos (Un ciclo es de 21 días y un curso es de 4 ciclos). Se administraron HDB IL2 e ipilimumab concurrente 1 mg/kg durante la semana 1 de los 2 ciclos iniciales de cada curso. Nivolumab se administró durante la semana uno del 3er ciclo de cada curso. A los pacientes sin evidencia de progresión de la enfermedad (RECIST v.1.1) o toxicidades limitantes (CTCAE v.5) se les ofrecieron cursos adicionales de tratamiento. Se siguió un diseño minimax de dos etapas de Simon (Simon, 1989). Reportamos los resultados para la Etapa I. Resultados: Se trataron 12 pacientes (5 mujeres, 7 hombres) con melanoma metastásico (2M1a, 1M1b, 6M1c, 3M1d). Edad mediana de 53 años (33 – 69), 11 primarios cutáneos (incluyendo 1 acral) y 1 mucoso. Estado de mutación del tumor: 4BRAF (V600E), 2NRAS (p.Q61K), 1NF1. El número mediano de regímenes previos para melanoma metastásico fue 3 (rango 1 - 5). Ocho pacientes recibieron previamente ipilimumab como monoterapia o en combinación con anti-PD1. En el estudio, el número mediano de dosis de IL2 fue 9 durante el ciclo 1 y 7 durante el ciclo 2. Se administraron una mediana de 2 dosis de ipilimumab y 1 dosis de nivolumab como parte del régimen de combinación. Entre los 11 pacientes evaluables (completaron 1 curso de terapia sistémica), la tasa de respuesta fue 2/11 (18.2 %; IC 95%: 2.3% – 51.8%); 1CR, 1 PR, 5 SD, 4 PD y 1 NE como mejor respuesta. Tras un seguimiento mediano de 39 meses, ambas respuestas están en curso (en 10+ y 37+ meses), la supervivencia libre de progresión mediana (PFS) fue de 3 meses y la supervivencia global mediana (OS) fue de 18.8 meses. PFS y OS a un año fueron 17% (IC 95%: 4.7% - 59%) y 83% (IC 95%: 65% - 100%), respectivamente. El perfil de eventos adversos fue consistente con el perfil de toxicidad esperado para cada agente sin aumento en la frecuencia con la combinación. Conclusiones: Nuestro régimen de combinación fue relativamente seguro y bien tolerado y demostró una eficacia prometedora en una población de pacientes con tratamiento previo intensivo que cumplió con los criterios de eficacia preespecificados para la Etapa I de Simon. El estudio ha avanzado a la fase II de prueba. Información del ensayo clínico: NCT04562129.