Los puntos clave no están disponibles para este artículo en este momento.
TPS4211 Antecedentes: Una necesidad importante no satisfecha en el cáncer de páncreas (PDAC) son las opciones de tratamiento molecularmente dirigidas para pacientes que desarrollan resistencia a la quimioterapia de primera línea con platino. Aunque la gemcitabina combinada con nab-paclitaxel se utiliza comúnmente después de la progresión con la terapia de primera línea, la eficacia en la segunda línea es justa, con datos recientes de ensayos clínicos que demuestran una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 2.7 meses y una mediana de supervivencia general de 6.6 meses (1). En los últimos años, trabajos preclínicos han identificado que el estrés de replicación es una vulnerabilidad potencial del PDAC. La quinasa WEE1 regula el punto de control que rige la transición G2/M del ciclo celular para compensar el estrés de replicación. El punto de control G2/M es críticamente importante en malignidades como el PDAC donde más del 75% de los tumores tienen déficits en la vía de p53. Las terapias que inhiben la capacidad de las células cancerosas para compensar el estrés de replicación son especialmente atractivas en cánceres que presentan alteraciones genómicas que generan estrés de replicación. Se ha demostrado que los modelos de PDAC in vitro e in vivo son extremadamente sensibles a la inhibición de WEE1 en combinación con gemcitabina. Azenosertib (Zn-c3) es un inhibidor nanomolar altamente selectivo de la quinasa WEE1 y cuando se combina con gemcitabina en líneas celulares de PDAC, se observa una citotoxicidad sinérgica. Métodos: NCT06015659 es un ensayo clínico de fase II en curso con un liderazgo de seguridad que está probando el inhibidor WEE1 azenosertib combinado con gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas avanzado después de la progresión o intolerancia a FOLFIRINOX. Los sujetos reciben dosis una vez al día, días 1-5, 8-12 y 15-19 con azenosertib y reciben gemcitabina 800 mg/m2 los días 1 y 8 de ciclos de 21 días. Se espera que se inscriban hasta 12 sujetos en la parte de liderazgo de seguridad basada en un diseño típico de 3 + 3. Una vez que se confirme la dosis recomendada de fase 2, utilizaremos un diseño minimax de dos etapas de Simon para evaluar la eficacia donde la hipótesis nula es que la verdadera tasa de PFS a 6 meses es ≤ 24% (datos de control histórico inaceptables) y la hipótesis alternativa es que la verdadera PFS a 6 meses es ≥ 44%. Las biopsias tumorales previas al tratamiento y durante el tratamiento se incorporan al ensayo para identificar posibles biomarcadores de respuesta al tratamiento. Los sujetos deben poder tragar tabletas orales y tener enfermedad medible según RECIST v1.1; no se permite la exposición previa a gemcitabina. La inscripción comenzó el 21 de noviembre de 2023 y está en curso. 1. Huffman BM, Basu Mallick A, Horick NK, et al. JAMA Netw Open. 2023;6(1):e2249720. Información del ensayo clínico: NCT06015659.
Huffman et al. (Sat,) estudiaron esta pregunta.