La inhibición de la quinasa Mediador impide la plasticidad transcripcional y previene la resistencia a la terapia dirigida a ERK/MAPK en cánceres con mutaciones en KRAS

Resumen La resistencia adquirida sigue siendo un gran desafío para las terapias dirigidas a vías activadas por oncogenes. KRAS es el oncogén más frecuentemente mutado en cánceres humanos, sin embargo, las estrategias dirigidas a sus quinasas de señalización descendente han fracasado en producir respuestas de tratamiento duraderas. Aquí, desarrollamos múltiples modelos de resistencia adquirida a inhibidores de ERK/MAPK de doble mecanismo en cánceres de páncreas, colorrectales y pulmonares con mutaciones en KRAS, y luego investigamos los eventos a largo plazo que permiten la supervivencia frente a esta clase de fármacos. Estos estudios revelaron que la resistencia surge como consecuencia de adaptaciones transcripcionales a gran escala que son diversas y específicas de cada línea celular. La reprogramación transcripcional se extiende más allá de la respuesta temprana bien establecida, y en cambio representa un proceso dinámico y evolucionado que se perfecciona para alcanzar un fenotipo resistente de manera estable. Estudios mecanicistas y traslacionales revelan que la resistencia a la inhibición de ERK/MAPK de doble mecanismo es ampliamente susceptible a la manipulación de la maquinaria epigenética, y que la quinasa Mediador, en particular, puede ser co-dirigida en un punto crítico para prevenir programas de resistencia diversos y específicos de línea celular.