Análisis multi-ómico de la activación de células B humanas revela un papel clave del BCAT1 lisosomal en la hiperactivación de mTOR por el receptor de células B y TLR9

Resumen Los B-linfocitos desempeñan roles principales en la inmunidad adaptativa, produciendo anticuerpos y impulsando respuestas de células T. Sin embargo, cómo las redes de inmunometabolismo apoyan la activación y diferenciación de células B en respuesta a distintos estímulos de receptores sigue sin entenderse completamente. Para obtener información, investigamos sistemáticamente las respuestas transcripcionales, traduccionales y metabolómicas agudas de células B humanas primarias a la activación del receptor de células B (BCR), el receptor tipo Toll 9 (TLR9), el ligando CD40 (CD40L), interleucina-4 (IL4) o combinaciones de estos. La coestimulación BCR/TLR9 independiente de antígenos, que impulsa estados malignos y autoinmunes de células B, indujo conjuntamente la expresión de PD-L1 en la membrana plasmática, apoyada por el metabolismo de NAD y la fosforilación oxidativa. BCR/TLR9 también indujo significativamente la transaminasa BCAT1, que se localizó en las membranas lisosomales para apoyar la síntesis de aminoácidos de cadena ramificada y la hiperactivación de mTORC1. La inhibición de BCAT1 disminuyó la proliferación de células B estimuladas por BCR/TLR9, pero no por CD40L/IL4, la expresión de IL10 y el crecimiento del injerto de linfoma impulsado por la vía BCR/TLR. Estos resultados proporcionan un recurso valioso, revelan la remodelación del inmunometabolismo mediada por receptores para apoyar fenotipos clave de células B, incluyendo la señalización del punto de control PD-L1, y identifican a BCAT1 como un nuevo objetivo terapéutico para células B.