Temporización de la evasión antigénica en el mieloma múltiple tratado con terapias inmunológicas de redireccionamiento de células T

RESUMEN Datos recientes destacan los eventos genómicos que impulsan la evasión antigénica como una causa recurrente de resistencia a las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) y a los comprometidos bispecíficos (TCE) en el mieloma múltiple (MM). Sin embargo, sigue sin estar claro si estos eventos, que conducen a la dominancia clonal en la progresión, resultan de la adquisición bajo selección de tratamiento o de la selección de clones preexistentes indetectables. Esta diferenciación cobra importancia a medida que estas inmunoterapias avanzan a líneas de tratamiento más tempranas, lo que plantea la necesidad de pruebas diagnósticas innovadoras para detectar estos eventos tempranamente. Al reconstruir árboles filogenéticos y explorar las firmas mutacionales de la quimioterapia como códigos de barras temporales en 11 pacientes con MM refractario en recaída con datos de secuenciación de genoma completo disponibles antes y después del tratamiento con CART/TCE, demostramos que los mecanismos de escape antigénico somático para las terapias dirigidas a BCMA y GPRC5D se adquieren después del diagnóstico, probablemente durante el tratamiento con CART/TCE. El seguimiento longitudinal de estas mutaciones utilizando PCR digital en 4 pacientes mostró consistentemente que los eventos genómicos que promueven la evasión antigénica no eran detectables durante los primeros meses de terapia, pero comenzaron a emerger casi un año después del inicio de la terapia. Este hallazgo reduce la necesidad de un panel diagnóstico para identificar estos eventos antes del CART/TCE. En cambio, subraya la importancia de la vigilancia e identificación de pacientes en mayor riesgo de adquirir estos eventos.