Organoides renales derivados de células madre pluripotentes humanas revelan la patobiología epitelial tubular de las malformaciones renales displásicas asociadas a HNF1B heterocigoto.

El factor nuclear de hepatocitos 1B (HNF1B) codifica un factor de transcripción expresado en los epitelios renales humanos en desarrollo. Las mutaciones heterocigotas de HNF1B son la causa monogénica más común de las malformaciones renales displásicas (MRDs). Para comprender su patobiología, generamos organoides renales mutantes heterocigotos de HNF1B a partir de células madre embrionarias humanas editadas por CRISPR-Cas9 y células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) reprogramadas de una familia con MRDs asociadas a HNF1B. Los organoides mutantes contenían túbulos malformados agrandados que exhibían una renovación celular desregulada. Numerosos genes implicados en tubulopatías renales mendelianas estaban regulados a la baja, y los túbulos mutantes resistieron la dilatación mediada por el AMP cíclico (cAMP) observada en los controles. Los análisis de secuenciación de ARN masivo y de célula única (scRNA-seq) indicaron vías anormales de Wingless/Integrated (WNT), calcio y glutamatérgicas, esta última hasta ahora no estudiada en riñones en desarrollo. El receptor ionotrópico de glutamato tipo kainato subunidad 3 (GRIK3) fue regulado al alza en túbulos nefrónicos malformados mutantes y prominentemente en los epitelios renales displásicos fetales humanos mutantes de HNF1B. Estos resultados revelan roles morfológicos, moleculares y fisiológicos para HNF1B en la diferenciación y morfogénesis del túbulo renal humano, iluminando el origen del desarrollo de la enfermedad renal causada por HNF1B mutante.