Estudios mecanicistas y predictivos sobre la oxidación de furanos por citocromo P450: Un estudio DFT

Los compuestos que contienen furanos se distribuyen ampliamente en alimentos, medicamentos herbales, productos sintéticos industriales y medios ambientales. Estos compuestos pueden sufrir un metabolismo oxidativo catalizado por las enzimas del citocromo P450 (CYP450) dentro de los organismos, lo que puede producir productos reactivos que posiblemente reaccionen con biomoléculas para inducir efectos tóxicos. En este trabajo, realizamos cálculos DFT para investigar el mecanismo metabólico mediado por CYP450 de la oxidación del anillo de furanos utilizando 2-metilfural como sustrato modelo; al mismo tiempo, estudiamos la competencia regioselectiva de otra reacción de hidroxilación que involucra el grupo metilo de 2-metilfural. Como resultado, encontramos que el producto cis-enadiona relevante desde el punto de vista toxicológico puede producirse a partir de la adición de O directamente a través de un mecanismo concertado sin la formación de un intermedio epóxido como se creía tradicionalmente. Además, nuestros cálculos demuestran la viabilidad cinética y termodinámica de ambas vías de oxidación del anillo de furanos y de hidroxilación del metilo, aunque la primera vía es un poco más favorable. Luego construimos un modelo lineal para predecir las energías de activación que limitan la tasa (ΔE*) de la adición de O con 11 sustratos de furanos diversos basados en sus potenciales de ionización adiabáticos (AIPs) y funciones de Fukui de condensación (CFFs). Los resultados muestran una buena capacidad predictiva (R²=0.94, Q²CV=0.87). Por lo tanto, AIP y CFF, con significados fisicoquímicos claros relevantes para el mecanismo, emergen como descriptores moleculares fundamentales para permitir la predicción rápida de las reactividades de oxidación del anillo de furanos, proporcionando una rápida visión sobre el riesgo toxicológico de los furanos, utilizando solo cálculos en estado fundamental.