CXCL9, granozima B y TNF-α orquestan respuestas granulomatosas protectoras in vitro a través de linajes del complejo Mycobacterium tuberculosis

RESUMEN Los miembros del complejo Mycobacterium tuberculosis (MTBC) que causan tuberculosis humana comprenden diez linajes filogenéticos que difieren en su distribución geográfica. Las consecuencias humanas de esta diversidad filogenética siguen siendo poco comprendidas. Aquí, evaluamos las propiedades fenotípicas en la interfaz huésped-patógeno de 14 cepas clínicas que representan cinco linajes principales de MTBC. Utilizando un modelo de granuloma humano in vitro combinado con la evaluación de carga bacteriana, microscopía, citometría de flujo y matrices de perlas multiplexadas, observamos una considerable diversidad intra-linaje. Sin embargo, los linajes modernos estaban en general asociados con una tasa de crecimiento aumentada y respuestas granulomatosas más pronunciadas. Los linajes de MTBC exhibieron propensiones distintas a acumular gotas lipídicas de triglicéridos —un fenotipo asociado con la dormancia— que fue particularmente pronunciado en el linaje 2 y reducido en cepas del linaje 3. Las respuestas de granuloma más favorables estaban asociadas con una fuerte activación de células T CD4 y CD8, así como respuestas inflamatorias mediadas por CXCL9, granozima B y TNF-α. Ambos mostraron una correlación negativa consistente con la proliferación bacteriana en cepas de MTBC genéticamente distantes de diferentes linajes. En conjunto, nuestros datos indican que diferentes estrategias de virulencia y rasgos inmunes protectores se asocian con la diversidad genética de MTBC a nivel de linaje y cepa.