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Junto con las quinasas de tirosina de proteínas, las fosfatasas de tirosina de proteínas (PTPs) controlan la fosforilación de tirosina en proteínas y regulan numerosas funciones celulares. La actividad desregulada de PTP se asocia con la aparición de múltiples enfermedades humanas. Sin embargo, la comprensión de la función fisiológica y la biología de la enfermedad de la mayoría de las PTPs sigue siendo limitada, en gran parte debido a la falta de sondas químicas específicas para PTP. En este estudio, partiendo de un mimético de fosfotirosina (pTyr) no hidrolizable bien conocido, la fenilalanina fosfonodifluorometílica (F2Pmp), sintetizamos 7 nuevos derivados arilbicíclicos/tricíclicos que contienen fosfonodifluorometilo con mejor permeabilidad celular y potencia hacia varias PTPs. Además, con estrategias de diseño basadas en fragmentos y estructuras, avanzamos del compuesto 9 al compuesto 15, un inhibidor de primera clase, potente, selectivo y biodisponible de las fosfatasas humanas CDC14A y B. Este estudio demuestra la aplicabilidad de la estrategia de diseño basada en fragmentos para crear inhibidores de PTP potentes, selectivos y biodisponibles, y proporciona una sonda valiosa para investigar los roles biológicos de las fosfatasas hCDC14 y evaluar su potencial para intervenciones terapéuticas.
Dong et al. (Mon,) estudiaron esta cuestión.