Entrega dual dirigida de temozolomida a través de una nanoplataforma multi-responsiva mediante la modulación del microentorno tumoral para superar la resistencia a fármacos en el tratamiento del glioblastoma

Resumen El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario más agresivo con una baja tasa de supervivencia. Actualmente, la temozolomida (TMZ) es el fármaco de primera línea para el tratamiento de GBM cuya eficacia, desafortunadamente, se ve obstaculizada por el corto tiempo de circulación y la resistencia a fármacos asociada a la hipoxia y al microentorno tumoral redox. En este trabajo, se desarrolla una nanoplataforma dualmente dirigida y multi-responsiva mediante la carga de TMZ en nanopartículas de dióxido de manganeso huecas funcionalizadas por polidopamina y ligandos de destino RAP12 para la entrega dual dirigida fototérmica y mediada por receptores, respectivamente. Después de acumularse en el sitio del tumor de GBM, la nanoplataforma podría responder al microentorno tumoral y liberar simultáneamente ion de manganeso (Mn2+), oxígeno (O2) y TMZ. La alivio de la hipoxia a través de la producción de O2, la disrupción del equilibrio redox a través del consumo de glutatión y la generación de especies reactivas de oxígeno, conjunto, reducirían la expresión de O6-metilguanina-DNA metiltransferasa bajo medicación con TMZ, lo que se considera clave para la resistencia a fármacos. Estas estrategias podrían aliviar sinérgicamente el microentorno hipóxico y superar la resistencia a TMZ, mejorando aún más el efecto antitumoral de la quimioterapia/terapia quimodinámica contra GBM. Además, el Mn2+ liberado también podría utilizarse como un agente de contraste para imágenes por resonancia magnética para monitorear la eficiencia del tratamiento. Nuestro estudio demostró que esta nanoplataforma proporciona un enfoque alternativo a los desafíos que incluyen la baja eficiencia de entrega y la resistencia a fármacos de los quimioterapéuticos, que finalmente parece ser una vía potencial en el tratamiento del GBM.