Efectos Diferenciales de las Modificaciones Post-traduccionales en la Interacción de Membrana de la Proteína Huntingtina

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo causado por una expansión de un segmento de poliglutamina cerca del N-terminal de la proteína huntingtina (HTT), lo que hace que la proteína sea más propensa a agregarse. Los primeros 17 residuos en HTT (Nt17) interactúan con membranas lipídicas y albergan múltiples modificaciones post-traduccionales (PTMs) que pueden modular la conformación y agregación de HTT. En este estudio, utilizamos una combinación de estudios biofísicos y simulaciones moleculares para investigar el efecto de las PTMs en la helicidad de Nt17 en presencia de varias membranas lipídicas. Demostramos que los lípidos aniónicos como PI4P, PI(4,5)P2 y GM1 mejoran significativamente la estructura helicoidal de Nt17 no modificado. Este efecto se atenúa por eventos de acetilación simple en K6, K9 o K15, mientras que la tri-acetilación en estos sitios anula la interacción de Nt17 con la membrana. De manera similar, la fosforilación simple en S13 y S16 disminuyó, pero no anuló, la helicidad inducida por POPG y PIP2, mientras que la fosforilación dual en estos sitios disminuyó notablemente la helicidad de Nt17, independientemente de la composición lipídica. La helicidad de Nt17 con fosforilación en T3 es insensible al entorno de la membrana. La oxidación en M8 afecta de manera variable la helicidad inducida por la membrana, destacando una modulación dependiente de lípidos de la estructura de Nt17. En conjunto, nuestros hallazgos revelan efectos diferenciales de las PTMs y las interacciones entre PTMs sobre la interacción y conformación de HTT con la membrana. Intrigantemente, los efectos de la fosforilación en T3 o la acetilación simple en K6, K9 y K15 sobre la conformación de Nt17 en presencia de ciertas membranas no reflejan lo observado en ausencia de membranas. Nuestros estudios proporcionan nuevas perspectivas sobre la compleja relación entre la estructura de Nt17, las PTMs y la unión a la membrana.