Peptostreptococcus anaerobius media la resistencia a la terapia anti-PD1 y exacerba el cáncer colorrectal a través de células supresoras derivadas de mieloides en ratones

Resumen Las bacterias como el miembro del microbioma oral Peptostreptococcus anaerobius pueden exacerbar el desarrollo del cáncer colorrectal (CCR). Se sabe poco sobre si estas bacterias inmunomoduladoras también afectan la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios antitumorales. Aquí mostramos que la administración de P. anaerobius abolió la eficacia de la terapia anti-PD1 en modelos de ratón de CCR. P. anaerobius indujo tanto la aparición de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) intratumorales como estimuló sus actividades inmunosupresoras para afectar las respuestas efectivas de las células T. Mecanísticamente, la administración de P. anaerobius activó la señalización de integrina α 2 β 1 –NF-κB en células de CCR para inducir la secreción de CXCL1 y reclutar MDSC CXCR2 + en los tumores. La bacteria también activó directamente la actividad inmunosupresora de los MDSC intratumorales al secretar lytC₂2, una proteína que se unió al receptor Slamf4 en los MDSC y promovió la expresión de ARG1 e iNOS. Finalmente, el objetivo terapéutico de la integrina α 2 β 1 o del receptor Slamf4 se reveló como estrategias prometedoras para superar la resistencia mediada por P. anaerobius a la terapia anti-PD1 en CCR.