Base estructural para la catalisis y selectividad de la síntesis de fosfolípidos por la colina-fosfotransferasa eucariota

Resumen Los fosfolípidos son el componente más abundante en las membranas lipídicas y son esenciales para la integridad estructural y funcional de la célula. En las células eucariotas, los fosfolípidos se sintetizan principalmente de novo a través de la vía de Kennedy que involucra múltiples procesos enzimáticos. La reacción terminal es mediada por un grupo de colina/citoidina-5’-difosfato (CDP)-colina / CDP-etanolamina-fosfotransferasas (CPT/EPT) que utilizan 1,2-diacilglicerol (DAG) y CDP-colina o CDP-etanolamina para producir fosfatidilcolina (PC) o fosfatidiletanolamina (PE), que son los principales fosfolípidos en células eucariotas. Aquí presentamos la estructura de la CPT1 de levadura en múltiples estados ligados al sustrato. El análisis estructural y funcional de estos sitios de unión revela los residuos críticos para la preferencia de cadena acilo de DAG y la selectividad de colina/etanolamina. Además, presentamos la estructura en complejo con un potente inhibidor caracterizado en este estudio. El conjunto de estructuras nos permite proponer el mecanismo de reacción para la biosíntesis de fosfolípidos por la familia de fosfatidiltransferasas de CDP-alcohol (CDP-APs).