Un sistema de quimioinmunoterapia sinérgica que aprovecha la inhibición de PD‐L1 y la activación de prófármacos bioortogonales.

Resumen Estrategias novedosas para facilitar la entrega de fármacos específicos para tumores y restaurar los ataques inmunitarios siguen siendo un desafío para superar las limitaciones actuales de la quimioinmunoterapia. Se propone un sistema de quimioinmunoterapia antitumoral que comprende un grupo listo para la reacción bioortogonal, tetrazina (TZ), modificado con un anticuerpo anti-PD-L1 (αPD-L1 TZ) y un prófármaco activable por TZ, éter vinílico-doxorubicina (DOX-VE) para una quimioinmunoterapia anti-tumoral auto-reforzada. El αPD-L1 TZ interrumpe efectivamente la interacción PD-L1/PD-1 y activa el prófármaco DOX in situ a través de la reacción de clic bioortogonal de TZ y VE. Inversamente, el DOX activado aumenta PD-L1 en la superficie de las células tumorales, facilitando la acumulación tumoral de αPD-L1 TZ y mejorando la activación de DOX-VE. Además, el DOX activado induce muerte celular inmunogénica de las células tumorales, mejorando sustancialmente la eficiencia de respuesta de αPD-L1 en un microentorno tumoral inmunosupresor. Así, la inhibición de PD-L1 y la activación in situ de prófármacos bioortogonales mejoran sinérgicamente la eficacia antitumoral del sistema de quimioinmunoterapia. Por lo tanto, el sistema mejora significativamente la acumulación tumoral de αPD-L1 y la activación del prófármaco e induce un robusto efecto de memoria inmunológica para prevenir la recurrencia y la metástasis del tumor. Así, se presenta un régimen combinado de quimioinmunoterapia factible.