La secuenciación del exoma tiene una alta tasa de diagnóstico en hipopituitarismo congénito esporádico y revela nuevos genes candidatos

Resumen Contexto La glándula pituitaria es clave para el crecimiento infantil, la pubertad y el metabolismo. La disfunción pituitaria está asociada con un espectro de fenotipos, desde leve hasta severo. El hipopituitarismo congénito (HC) es la disfunción endocrina pediátrica más comúnmente reportada, con una incidencia de 1:4000, sin embargo, se han reportado bajas tasas de diagnóstico genético. Objetivo Nuestro objetivo fue desvelar la etiología genética del HC en una gran cohorte de pacientes de Argentina. Métodos Realizamos secuenciación de exoma completo de 137 casos no relacionados de HC, la cohorte más grande examinada con este método hasta la fecha. Resultados De los 137 casos, el 19.1% y el 16% presentaron variantes patogénicas o probablemente patogénicas en genes conocidos y nuevos, respectivamente, mientras que el 28.2% presentaron variantes de significado incierto. Este alto rendimiento se logró a través de la integración de paneles de genes amplios (genes descritos en modelos animales y/o otros trastornos), una búsqueda imparcial de genes candidatos con un nuevo pipeline bioinformático (que incluye genes con alta intolerancia a la pérdida de función) y el análisis de variantes en el número de copias. Emergiendo tres hallazgos novedosos. Primero, el gen afectado más prevalente codifica el factor de adhesión celular ROBO1. Los niños afectados presentaron un espectro de fenotipos, consistente con un papel más allá del síndrome de interrupción del tallo pituitario. En segundo lugar, encontramos que las mutaciones en CHD7 también producen un espectro fenotípico, no siempre asociado con el síndrome CHARGE completo. En tercer lugar, añadimos nueva evidencia de patogenicidad en los genes PIBF1 y TBC1D32, y reportamos 13 nuevos genes candidatos asociados con el HC (por ejemplo, PTPN6, ARID5B). Conclusión En general, estos resultados ofrecen una visión sin precedentes de la diversa etiología genética del hipopituitarismo.