Nuevos Análogos de Combretastatina A-4—Diseño, Síntesis y Actividad Antiproliferativa y Anti-Tubulina

Las combretastatinas aisladas del árbol Combretum caffrum pertenecen a un grupo de estilenos estrechamente relacionados. Son inhibidores del sitio de unión de la colquicina que interrumpen el proceso de polimerización de microtúbulos en las tubulinas, causando arresto mitótico. Estudios in vitro e in vivo han demostrado que algunas combretastatinas exhiben propiedades antitumorales, y entre ellas, la combretastatina A-4 es el inhibidor mitótico más activo. En este estudio, se sintetizó una serie de nuevos análogos de combretastatina A-4 que contienen grupos de ácido carboxílico, éster y amida, y se determinó su actividad citotóxica contra seis líneas celulares tumorales utilizando el ensayo de sulforhodamina B. Para los compuestos más citotóxicos (8 y 20), se realizaron estudios adicionales. Se demostró que estos compuestos inducen arresto del ciclo celular G0/G1 en células MDA y A549, de manera dependiente de la concentración. Además, los ensayos de polimerización de tubulina in vitro mostraron que ambos compuestos son potenciadores de la polimerización de tubulina. Adicionalmente, se realizó un análisis computacional de los modos de unión y las energías de unión de los compuestos con respecto a los isótopos de tubulina humana clave. Hemos obtenido una correlación satisfactoria de las energías de unión con los valores de IC50 cuando se computaron promedios ponderados de las energías de unión que tienen en cuenta la abundancia de isótopos de tubulina en líneas celulares cancerosas específicas.