El nanomodulador triuno permite la rejuvenecimiento de linfocitos T citotóxicos agotados para la inmunoterapia epigenética del cáncer

La activación de oncogenes y la disfunción del epigenoma impulsan la iniciación y progresión del tumor, contribuyendo a la evasión inmune del tumor y comprometiendo la respuesta clínica a la inmunoterapia. La inmunoterapia epigenética representa un paradigma prometedor para conquistar la inmunosupresión del cáncer, mientras que pocas estrategias relevantes de combinación de fármacos y administración surgen en la clínica. Este estudio presenta un nanomodulador triuno bien diseñado, denominado ROCA, que demuestra capacidades robustas en la modulación epigenética del tumor y la reprogramación del microambiente inmune para la inmunoterapia epigenética del cáncer. El nanomodulador está diseñado a partir de un marco a escala nanométrica con modulación epigenética y actividad catalítica en cascada, que se autoensambla en un nanoagregado con decoración de polipéptidos para el objetivo tumoral que permite la carga del agente inductores de muerte celular inmunogénica (ICD). El nanomodulador libera factores activos específicamente desencadenados en el microambiente tumoral, reprime la expresión de oncogenes e inicia el eje de quimiocinas de células T helper tipo 1 (TH1) al revertir la hipermetilación del ADN. Este proceso, junto con la inducción de ICD, reprograma fundamentalmente el microambiente tumoral y mejora significativamente el rejuvenecimiento de linfocitos T citotóxicos agotados (CTLs, células T CD8+), que sinergiza con el bloqueo del punto de control inmunológico anti-PD-L1 y resulta en una respuesta inmune antitumoral aumentada. Además, esta estrategia establece memoria inmune a largo plazo y previene eficazmente la recaída del cáncer colorrectal ortotópico. Por lo tanto, el nanomodulador promete ser un agente de inmunoterapia epigenética por sí solo o como parte de una terapia combinada con inhibidores de puntos de control inmunológico en modelos preclínicos de cáncer, ampliando la variedad de estrategias combinatorias en la inmunoterapia del cáncer.