La inhibición de FGFR bloquea el metabolismo de glucosa dependiente de NF-ĸB y confiere vulnerabilidades metabólicas en el colangiocarcinoma

Resumen Las alteraciones genómicas que activan el Receptor 2 del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR2) son comunes en el colangiocarcinoma intrahepático (ICC) y confieren sensibilidad a la inhibición de FGFR. Sin embargo, la profundidad y duración de la respuesta a menudo son limitadas. Aquí, realizamos un análisis integrativo de transcriptómica, metabolómica y fosforproteómica de modelos derivados de pacientes para definir las vías a jusante de la señalización oncogénica de FGFR2 que alimentan el crecimiento de ICC y para descubrir mecanismos compensatorios asociados con la inhibición de la vía. Encontramos que la activación mediada por FGFR2 de el factor nuclear κB (NF-κB) mantiene un fenotipo altamente glucolítico. Por el contrario, la inhibición de FGFR bloquea la captación de glucosa y la glucólisis mientras provoca cambios adaptativos, incluyendo el cambio en la utilización de la fuente de combustible favoreciendo la oxidación de ácidos grasos y aumentando la fusión mitocondrial y la autofagia. En consecuencia, la eficacia del inhibidor de FGFR se potencia mediante una combinación de objetivo mitocondrial, un efecto mejorado en modelos de xenograft por el ayuno intermitente. Así, mostramos que la señalización oncogénica de FGFR2 impulsa la glucólisis dependiente de NF-κB en ICC y que la reprogramación metabólica en respuesta a la inhibición de FGFR confiere nuevas vulnerabilidades abordables.