Opaganib regula a la baja la expresión de N-Myc y suprime el crecimiento in vitro e in vivo de células de neuroblastoma

El neuroblastoma (NB), el cáncer más común en bebés y el tumor sólido más común fuera del cerebro en niños, crece de manera agresiva y responde mal a las terapias actuales. Hemos identificado un nuevo fármaco (opaganib, también conocido como ABC294640) que modula el metabolismo de esfingolípidos al inhibir la síntesis de esfingosina 1-fosfato (S1P) por la esfingosina quinasa-2 y elevando los dihidroceramidas mediante la inhibición de la desaturasa de dihidroceramida. Los estudios presentes buscan determinar la actividad terapéutica potencial de opaganib en cultivos celulares y modelos de xenoinjertos de NB. Los ensayos de citotoxicidad demostraron que las células de NB, incluidas las células con MYCN amplificado, son efectivamente destruidas por concentraciones de opaganib muy por debajo de las que se acumulan en los tumores in vivo. Se mostró que opaganib causa disminuciones dependientes de la dosis en los niveles de S1P y hexosilceramidas en células Neuro-2a, mientras que simultáneamente eleva los niveles de dihidroceramidas. Al igual que con otras células tumorales, opaganib redujo los niveles de proteína c-Myc y Mcl-1 en células Neuro-2a, y también redujo la expresión de la proteína N-Myc. El crecimiento in vivo de xenoinjertos de células humanas SK-N-(BE)2 con MYCN amplificado fue suprimido por la administración oral de opaganib a dosis que son bien toleradas en ratones. La combinación de opaganib con temozolomida más irinotecán, considerada la base para la terapia del NB recidivante o refractario, resultó en una mayor actividad antitumoral in vivo en comparación con temozolomida más irinotecán o opaganib solo. Los ratones no perdieron peso adicional cuando opaganib se combinó con temozolomida más irinotecán, indicando que la combinación es bien tolerada. Opaganib tiene actividad antitumoral aditiva hacia los tumores Neuro-2a cuando se combina con el inhibidor de punto de control anticuerpo anti-CTLA-4; sin embargo, la combinación de opaganib con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 no proporcionó una actividad antitumoral aumentada sobre la observada con opaganib solo. En general, los datos demuestran que opaganib modula el metabolismo de esfingolípidos y la señalización intracelular en células de NB e inhibe el crecimiento tumorales de NB solo y en combinación con otros fármacos anticancerosos. El amplificado MYCN no confiere resistencia a opaganib y, de hecho, el fármaco atenúa la expresión de tanto c-Myc como N-Myc. La seguridad de opaganib se ha establecido en ensayos clínicos con adultos con cáncer avanzado o COVID-19 severo, y por lo tanto, opaganib tiene un excelente potencial para tratar a pacientes con NB, particularmente en combinación con temozolomida e irinotecán o anticuerpo anti-CTLA-4.